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抗うつ薬（こううつやく、Antidepressant）とは、大うつ病・気分変調症・不安障害などの気分障害を緩和するために使用される精神病の治療薬である。これらの薬は多くの精神科医で処方されており、それらの効果と副作用は多くの研究で取り上げられ、それらには相反する主張が多い。抗うつ効果のある薬物は多く開発されているが、それらの使用のコントロールについて多くの論争を引き起こし、適用外処方については高い有効性があるが危険もはらんでいる。
典型的には抗うつ薬は作用は遅発性であり、通常数ヶ月から年に渡り投与されている。名前とは違うが、抗うつ薬はしばしば論争の対象となり、エビデンスは乏しいが次のような症状の治療のため適用外処方されている。不安障害・強迫性障害・摂食障害・慢性痛・いくつかのホルモンを介した月経困難症などがある。単剤または併用(デパコートなど)にて、ADHD・薬物乱用による抑うつにも使用される。また抗うつ薬はいびき・偏頭痛の治療にも時折用いられる。
うつ病に伴う不眠症やうつ病と不安障害が併発している場合、睡眠導入剤や抗不安薬としてベンゾジアゼピン が不眠症や不安障害の治療に使用されることがある。しかしながらベンゾジアゼピンは身体的依存を引き起こす。ベンゾジアゼピンは治療を終了した時に突然不快な離脱症状を引き起こす。英国医薬品安全性委員会は1988年に、うつ病またはうつ病に伴う不安の治療にベンゾジアゼピンを単独で使用すべきではないと勧告している。COMMITTEE ON SAFETY OF MEDICINES UK Government Bulletin to Prescribing DoctorsJanuary 1988また英国医薬品再評価委員会はベンゾジアゼピンはうつ病に不適用と結論付けた。
プラセボも優位な抗うつ効果を持っており、抗うつ薬の認可にはプラセボよりも臨床試験にて優れた効果を持つことを示す必要がある。"Do Antidepressants Work as Promised?
FDAに提出された公開・非公開の両面の試験についてレビューを行ったところ、公開された試験では94%が抗うつ効果を示しているが、一方で非公開の文献では50%であった。
組み合わせると、全体の研究では51%の有効性である。
主な抗うつ薬
抗うつ薬は、次のような種類がある。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）
第三世代の抗うつ薬と呼ばれるものであり、フルボキサミン（デプロメール、ルボックス）、パロキセチン（パキシル）セルトラリン（ジェイゾロフト）,シタロプラム(日本未発売),エスシタロプラム(レクサプロ)が知られている。副作用が非常に少なく、扱いやすく強迫性障害、社交不安障害、パニック障害に適応がある。躁うつ病には禁忌であるが大うつ病では第一選択となる。効果発現に数週間必要であるため、即効性のある抗不安薬を4週間ほど併用するのが一般的である。投与初期（1〜2週間程度）は悪心、嘔吐、不安、焦燥、不眠といった症状が出現することがあるが継続投与で軽快、消失する。セロトニン受容体に対する急性刺激と考えられている。少量ではセロトニン選択性であるが、高用量となるとノルアドレナリンの再取り込みも阻害するようになる。
セロトニン・ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬（SNRI）
第四世代の抗うつ薬と言われるもので、ミルナシプラン（トレドミン）、ヴェンラファキシン（エフェクサー）、デュロキセチン（サインバルタ)、ネファゾドン（サーゾーン）が含まれる。SSRIよりも意欲を高めるといった効果が期待されている。TCAのイミプラミンに近い作用となるがセロトニンとノルエピネフリン以外の受容体と相互作用をしないため副作用は非常に少ない。頭痛、口渇、排尿障害といった副作用は報告されている。
三環系抗うつ薬（TCA）
もっとも古い抗うつ薬で1950年代に登場した。セロトニンやノルアドレナリンの再取り込みの阻害が抗うつ作用にかかわると考えられている。第1世代としては塩酸アミトリプチリン （トリプタノール、ラントロン）、塩酸イミプラミン （イミドール、トフラニール）、塩酸クロミプラミン （アナフラニール）、マレイン酸トリミプラミン （スルモンチール）、塩酸ノルトリプチリン（ノリトレン）。第2世代としてはアモキサピン （アモキサン）、塩酸ドスレピン （プロチアデン）、塩酸ロフェプラミン （アンプリット）が知られている。第3世代としての選択的セロトニン再取り込み阻害薬が登場してからは軽症、中等症のうつ病の第一選択からは外れたが2008年現在も使われている薬である。その理由としては抗コリン作用をはじめとした多くの副作用が存在するがうつ病の改善率が70〜80%と非常に高いことが理由にあげられる。TCAの抗うつ作用はほとんど差がないと言われているが、患者によって特異的に有効なTCAが存在するのも事実である。抗コリン作用が軽快している第二世代の薬物から使用し、副作用に合わせて変えていくのが一般的である。特徴としては三級アミンは二級アミンと比べると、鎮静作用、抗コリン作用が強く、起立性低血圧も起こしやすい。鎮静と体重増加の作用はヒスタミンH1受容体に対する親和性と相関している。起立性低血圧はアドレナリンα1受容体との親和性に相関しているといったところである。またTCAは内服中断後、1週間は体内にとどまると考えられている。危険な副作用としてはキニジン様作用といわれる心臓障害がある。
抗コリン作用、鎮静作用が最も強いTCAである。若年者で入眠障害がある患者で好まれる傾向がある。就寝前に多く飲ませることが多い。
最初に作られたTCAである。アミトリプチリン よりも抗コリン作用、鎮静作用が弱いがノルトリプチリンよりは強い。起立性低血圧も比較的少ない。パニック障害に効果があることもある。
セロトニンの再取り込み阻害作用が強い。痙攣がおこる頻度が他のTCAよりも強いため、抗けいれん作用の強い抗不安薬を併用することが多い。注射薬があるため、うつ病による不穏、焦燥に対して3時間程度で25mgを点滴静注することもある。
セロトニンよりもノルアドレナリンの再取り込みを強く抑制する。焦燥感を起こすことが少ない。有効治療量の幅が狭く処方が難しい。
第二世代のTCAであり、副作用、特に抗コリン作用が軽減されている。他のTCAよりも効果発現が早いといわれている。
四環系抗うつ薬
ノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害し、セロトニンの再取り込みは阻害しない。抗コリン作用はTCAよりも軽減されている傾向があるが、痙攣を起こしやすく、抗けいれん作用の強い抗不安薬（ジアゼパムやニトラゼパム）を併用することが多い。塩酸マプロチリン（ルジオミール）、塩酸ミアンセリン（テトラミド）、マレイン酸セチプチリン（テシプール）が有名である。
- ミアンセリン（テトラミド）
α2受容体を遮断することでノルアドレナリンの放出を促進する。抗ヒスタミン作用が強い薬物である。心毒性がないため非常に使いやすい抗うつ薬である。呼吸抑制と鎮静という副作用がある。SSRIとの併用による増強効果が報告されている数少ない薬物である。
- セチプチリン（テシプール）
ミアンセリンを改良した薬物。中枢性セロトニン作用をもつ。鎮静の副作用はまれ。
トリアゾロピリジン系抗うつ薬（SARI）
塩酸トラゾドン（商品名レスリン、デジレル）が有名である。5-HTの取り込みを阻害する薬物である。
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）
三環系抗うつ薬とほぼ同時期に抗うつ薬として使われ始めたが副作用が強かったため扱いにくく、現在は抗うつ薬としてはほとんど使われない。パーキンソン病治療薬として専ら用いられている。
ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)
NaSSAはNoradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressantの略。2009年9月7日から使用が開始された。これまで日本にはなかった作用機序の薬で、抗うつ薬分野での新規作用機序の新薬は10年ぶりとなる新規作用メカニズムの抗うつ剤「レメロン(R)錠15mg」新発売。これまでのようにシナプスにおける神経伝達物質の再取り込みを阻害して濃度を上げるのではなく、セロトニン、ノルアドレナリンの分泌量そのものを増やす作用がある。すなわち、α2ヘテロ受容体とα2受容体をふさぎ、セロトニンやノルアドレナリンが出ていないと錯覚させ、分泌を促す。また、5-HT1受容体にセロトニンが結びつきやすくするために、5-HT1以外のセロトニン受容体をふさぐ。
- ミルタザピン - 2009年9月7日に国内での処方が解禁された。開発元のN.V.オルガノンと統合したシェリング・プラウ(現在は合併してMSD)からレメロン、明治製菓からリフレックスうつ病治療薬「リフレックス錠 15mg」新発売のお知らせとして発売されている。2009年9月現在、90カ国で使用されている。
ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（NDRI）
日本国内においては未承認である。塩酸ブプロピオン（商品名ウェルブトリン）が知られている。
増補薬
- 抗不安薬 - 一般的にベンゾジアゼピンは不安を和らげ睡眠を促進するために処方されている。しかしながら依存の危険性が高いため、これらの薬物は短期的または頓服用に用いられている。
- 抗精神病薬 - 特に高用量では、目のかすみ・筋肉けいれん・落ち着きのなさ・遅発性ジスキネジア・体重増加などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある。
- リチウム塩（商品名：リーマス等） - 日本国内においては抗躁薬として発売され、保険適応も躁病・躁うつ病（双極性障害）であるが、バルプロ酸ナトリウム（商品名：デパケン等）と並んで気分安定薬（ムードスタビライザー）としての効能が臨床的に認められている。抗うつ薬の補強として有用であり、抗うつ薬とともに処方される例が増えつつある。
治療効果
抗うつ薬がうつ病の根本的原因に効果があるかどうかについては多くの研究がなされている。2002年のレビューでは、抗うつ薬はその服用を止めたときにうつの再発リスクを減らすエビデンスは存在しないと結論付けた。このレビューの著者は抗うつ薬は他の治療と組み合わせることを提唱し、対人精神療法(IPT)と認知行動療法(CBT)を挙げている。
Hollon SD, Thase ME, Markowitz JC. "Treatment and prevention of depression", ''Psychological Science in the Public Interest'', 2002;3:1?39.
研究レビュー
最近の臨床評価は次のとおり。
- 2008年の英国・米国・カナダでのメタ調査では、1987-1999年の間に最も広く処方されている6種類の新世代抗うつ薬について、製薬会社によって行われた薬剤臨床試験(FDA承認のために提出されたもの)を調査した。結果は、抗うつ薬とプラセボの効果差は最小限であり、これは過去のメタアナリシスと一致している。それは事実上、初期のうつ病には差が見られず、重度のうつ病に対しては比較的差は小さいものであった。The difference reached conventional criteria for clinical significance for patients at the upper end of the very severely depressed category, due to a reduction in the efficacy of placebo.
治療ガイドライン
米国精神医療協会の2000 Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder
では、患者が希望するならば抗うつ薬はマイルドな大うつ障害の初期プライマリ治療に用いることができる。深刻な大うつ障害に対しては、電気けいれん療法(ECT)を計画していないならば抗うつ薬を投与しなければならない。
英国国立医療技術評価機構(NICE)の2004年ガイドラインでは、抗うつ薬は中程度の抑うつの初期治療に用いるべきではないとしている。なぜならばリスクベネフィット比がpoorであるからである。中程度から重度の抑うつに対しては、三環形よりもSSRIのほうが受容性が高い。重度の抑うつへの抗うつ薬投与時には、認知行動療法などの心理療法を組み合わせなければならない。
有効性の限界と戦略
抗うつ薬を投与した30%- 50%の患者が効果を示さない。
高い反応があった場合でも、抑うつと機能障害が続くのが一般的である。このような場合再発率が3-6倍と高い。
さらに、抗うつ薬が治療の過程で有効性を失う傾向にある。
これらの制限や変化を克服しようと、臨床現場ではさまざまな戦略が試みられている。
試行錯誤の切り替え
増強剤と組み合わせ
長期間の使用
抗うつ薬の治療効果はたいてい薬物治療終了後に継続しないため、再発率が高い。31のケースで抗うつ薬のプラセボ比較(多くは１年間の調査期間)では、プラセボに切り替えた患者の41%が再発したのに対し、抗うつ薬に反応した患者の18%が再発した。米国精神医学会のガイドラインでは、症状の解消後、抗うつ薬治療を4-5ヵ月継続することを助言している。
うつ病エピソードの既往のある患者に対しては、英国精神薬理学協会は"2000 Guidelines for Treating Depressive Disorders with Antidepressants"にて、少なくとも6ヶ月間の投与を続けるべきであり、長い場合は五年または無期限に用いることを助言している。
論争
いくつかの研究は、抗うつ薬の有効性について疑いを呈している。2002年の調査では、抗うつ薬とプラセボとの差は無視できる程度に近いことが挙げられている。米国情報公開法の請求によって、二人の研究者はFDAによって認可され、1987-99年に最も処方された６つの抗うつ薬についての47の研究を閲覧した。全体として、統計的に抗うつ薬はプラセボよりも18%優れていた。
しかしこの研究を率いたは「これは臨床現場の患者には意味を成さない」と主張している。彼と共同研究者Thomas Mooreはこれらの知見を"Prevention and Treatment"として、米国精神科医協会のe-journalで報告している。.
ペンシルバニア大学・バンダービルト大学・コロラド大学・ニューメキシコ大学の別々の心理学者により行われた研究によると、抗うつ薬は軽度から中等度のうつ病に対してほとんどプラセボ比較で効果が無いことが分かった。この研究は米国医学会誌に掲載された。この研究はgskのパキシルとイミプラミンを対象としている。
2005年には、抗うつ薬は米国で最も問題について議論される処方薬となった。一部の医師は、人々が問題の最終的な救いを求めているサインだと考えている。他はこれらの人々が抗うつ薬に依存しすぎていると反論している。
海外で実施した７～18歳の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照試験において有効性が確認できなかったとの報告、また自殺に関するリスクが増加するとの報告もある。パキシル添付文書
副作用
抗うつ薬が効果を表すのは、セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミンなどの神経伝達物質に作用するからであるとされている。しかし、三環系や四環系抗うつ薬では、抗コリン作用、抗α1作用なども併せ持っており、そのために以下のような副作用が生じることがある。副作用は薬の種類によって細かく異なる為、注意が必要である。
- 抗コリン作用による口渇、便秘、目のかすみ、排尿困難など
- アドレナリンα1受容体遮断作用による低血圧、めまいなど
- 抗ヒスタミン作用による眠気、体重増加
- 抗ムスカリン作用による視力調節障害
- 手足の痙攣・振戦、全身の痺れなど（重症になると一ヶ月ほど痺れが続く場合もある）
新しい世代の薬であるSSRIやSNRIではこれらの副作用は少ない（皆無ではない）が、振戦、吐き気、性欲減退、セロトニン症候群、悪性症候群と言った副作用が報告されている。なかでも服用開始直後の吐き気については三環系、四環系よりも発現する率が高い。ただし、これについては制吐剤（ガスモチンなど）や六君子湯などの併用によって緩和することが可能である
。性欲減退についてはDNRIとの併用で解消できる場合があることが報告されている。
さらに、うつ状態を呈する患者に抗うつ薬を投与した後に、躁状態を惹起することが（疫学上の反証があるものの）経験上知られており、躁状態が顕著でない場合、とりわけ双極II型と単極性うつ病の鑑別を要する。
自殺
年齢に関わりなく、抗うつ薬（特にSSRI）の処方開始直後に、未遂を含めた自殺のリスクが上昇するという報告があり、アメリカ食品医薬品局（FDA）から警告が発せられたFDAの自殺念慮とSSRIの関連についての勧告。これは機序不明であるが、余りにも重症で自殺を行う意欲すらなかった患者が部分的に改善することで、自殺を図るエネルギーを得てしまうという説や、また、SSRIは受容体のダウンレギュレーションを行う為、開始直後には一時的にうつ病の症状が悪化するなどという説がある。
離脱症状
SSRI薬剤を突然中断すると、身体的・精神的な離脱症状が起こる。これらはSSRI離脱症候群として知られている。(Tamam & Ozpoyraz, 2002)
抗うつ薬の服用を中止する際には、数週間に渡って徐々に投与量を中断することで「離乳」するのが一般的である。ほとんどのケースでは離脱症状は1-4週間で収まるとされる。その個人と症例に合わせて抗うつ薬と投与量を決定するのには、専門の知識を必要とする時間のかかる複雑な過程である。特定の抗うつ薬は初期段階に抑うつを悪化させる。症状には不安の誘導、アグレッシブ化、不快感、突然の自殺などがある。
稀なケースでは抗うつ薬は抑うつを躁病または軽躁にスイッチさせてしまう。
事例エビデンスでは、多くの抗うつ薬は治療の最初の週に中断した場合は主な離脱症状無しに断薬できている。
注意点
抗うつ剤を「ハッピードラッグ」と称し、前向きに生きる気分を持つ事を目的として服用する例が、近年増加している。しかし抗うつ剤はその作用の複雑さから、必ず専門医による判断に基づいた処方が必要である。安易な服用は本来の脳の機能を失調し、深刻な副作用を招くことが有るので避けるべきである。
抗うつ剤を使用しない治療方法
抗うつ薬が投与されるのは主にうつ病、うつ状態の患者に対してである。しかし、これらの疾患の治療は薬物療法のみではない。軽症の場合には精神療法のみを行われる場合もあるし、より重症であっても、薬物療法以外の治療を併用することは有効である。ただし、余りにも症状が重い場合は、無理に精神療法などを行うことは逆効果であり注意を要する。いずれにせよ、精神科医の指示のもとで行われることが絶対である。薬物療法以外の治療法の例。
- 認知療法・行動療法
- カウンセリング
- 電気けいれん療法(ECT)
- ソーシャル・スキルの習得
- 運動療法
- 趣味などによる欲求の健全な解消法の習得
- 音楽療法
- 近年セント・ジョーンズ・ワート等ハーブの利用等にも注目が集まっている（ただし、抗うつ薬を含む様々な薬において、併用すると薬の効果を減弱させてしまうことが判明している。薬を服用中の患者は注意が必要である）。
脚注
関連項目
参考文献
- 融道男 『向精神薬マニュアル第3版』(2008/09) 医学書院 ISBN 4-260-00599-5
- 病態生理に基づく臨床薬理学 ISBN 4-89592-461-0